Les recherches antérieures sur les plateformes de délivrance de médicaments à action prolongée se concentraient sur les peptides, des chaînes courtes d'acides aminés facilement modifiables à l'échelle moléculaire. Cependant, le succès de ces systèmes à base de peptides était limité par leur biostabilité. « Lorsque la solution est injectée, des enzymes déclenchent la formation d'un dépôt de hydrogel dans l'espace sous-cutané qui libère le médicament à des concentrations cliniquement pertinentes pendant une période prolongée », explique Garry Laverty, Professeur Associé à l'Université Queen’s de Belfast. « Le problème avec l'hydrogel à base de peptides est sa tendance à se décomposer rapidement in vivo, entraînant la libération de niveaux inappropriés de médicament. »
Pour améliorer la biostabilité, Laverty s'est initialement concentré sur le développement d'une séquence basée principalement sur des peptoids (des molécules synthétiques semblables aux peptides, mais avec une structure chimique modifiée). « L'avantage des peptoids est qu'ils sont moins chers et plus faciles à synthétiser que d'autres alternatives aux peptides, ce qui accroît le potentiel de fabrication à grande échelle et de traduction clinique du système développé », explique Laverty. Avec le financement du Wellcome Trust, la capacité de la séquence à former des hydrogels a été optimisée par l'ajout séquentiel de molécules de peptides. « La formation rapide du gel est très importante car l'hydrogel agit comme une barrière, ralentissant la diffusion du médicament et permettant qu'il soit délivré à des concentrations cliniquement pertinentes pendant plus longtemps », ajoute Laverty. Cette approche a conduit à la découverte d'un modèle peptoid-peptide qui forme un dépôt d'hydrogel libérant des médicaments de manière biostable en réponse aux enzymes phosphatases présentes dans la peau.
Le développement de ce hybride peptoid-peptide en tant que plateforme de délivrance de médicaments à action prolongée pour le VIH/SIDA a été exploré avec le financement du Conseil de recherche en ingénierie et en sciences physiques du Royaume-Uni (EPSRC). L'antirétroviral zidovudine a été sélectionné comme médicament modèle à faible poids moléculaire et attaché à l'hybride peptoid-peptide. L'examen microscopique des hydrogels peptoid-peptide a d'abord été réalisé à l'aide de la microscopie électronique à balayage (MEB) et de la microscopie électronique en transmission (MET) à l'Université Queen’s de Belfast. « L'hydrogel est composé d'un réseau de fibres et ces techniques d'imagerie ont révélé un entrelacement aléatoire en trois dimensions des fibres », explique Laverty.
La diffusion des neutrons à petit angle (SANS) est capable de révéler des informations complémentaires supplémentaires sur les caractéristiques structurales des réseaux fibreux. La connaissance des capacités des techniques de neutron a été introduite au groupe de Laverty avec l'arrivée d'Emily Cross en tant que chercheuse postdoctorale, après un doctorat avec le Professeur Dave Adams à l'Université de Glasgow, un utilisateur régulier des neutrons en collaboration avec Ralf Schweins, scientifique à l'ILL. « SANS fournit des informations à l'échelle de 1 à 100 nm sur la manière dont les molécules sont agencées au sein d'un échantillon d'hydrogel », explique Schweins. « De plus, les informations fournies sont statistiquement pertinentes en raison du nombre de molécules sondées dans l'échantillon en vrac et de l'absence d'artefacts induits par les étapes de préparation de l'échantillon nécessaires aux autres techniques. »
L'accès à SANS, cependant, est très sollicité à l'ILL. « Seule une petite fraction des propositions soumises peut être réalisée », explique Schweins. « L'ILL est dédié à la fourniture de neutrons pour la société et l'importance sociétale immense de ce travail a été immédiatement reconnue. » Les spectres SANS acquis à l'aide de l'instrument D11 de l'ILL ont montré un agencement moléculaire et une composition des fibres d'hydrogel similaires, que le zidovudine soit ajouté ou non.
La biostabilité supérieure de l'hydrogel formé par l'hybride peptoid-peptide a été démontrée par des tests in vitro réalisés sur une période de 28 jours. Le profil de libération du médicament a montré une diffusion constante durant cette même période, avec environ 80 % du médicament restant à la fin de l'étude. Un intervalle de dosage supérieur à l'objectif initial de 28 jours pourrait donc être atteint en utilisant cette formulation peptoid-peptide. Enfin, l'absorption de concentrations cliniquement pertinentes de zidovudine a été démontrée in vivo pendant 35 jours. Les résultats, récemment publiés dans le Journal of the American Chemical Society, fournissent la première preuve de concept d'un dépôt d'hydrogel biostable, formé en réponse à un déclencheur physiologique provenant d'un nouveau matériau peptoid-peptide, pour la libération prolongée d'un médicament à faible poids moléculaire à des concentrations cliniquement pertinentes pendant une période étendue.
La traduction clinique de cette nouvelle technologie de délivrance de médicaments nécessite des études supplémentaires sur la sécurité et l'efficacité in vivo. Des travaux impliquant des techniques de neutron sont également prévus pour optimiser la formulation du matériau sous forme de poudre stable, pouvant être facilement reconstituée dans de l'eau avant injection, afin de garantir une fourniture et une distribution étendues. Les perspectives futures incluent également l'élargissement du traitement, de la prévention et de l'adhérence améliorés des systèmes de délivrance de médicaments à action prolongée à toute condition nécessitant une libération prolongée de médicaments (par exemple, le cancer, la tuberculose, le paludisme) ou à toute zone du corps où l'administration de médicaments est difficile (par exemple, oculaire, spinale).
Couverture publiée dans le Journal of the American Chemical Society
ILL Instrument: D11
Reference: Sophie M. Coulter, Sreekanth Pentlavalli, Yuming An, Lalitkumar K. Vora, Emily R. Cross, Jessica V. Moore, Han Sun, Ralf Schweins, Helen O. McCarthy, Garry Laverty, In Situ Forming, Enzyme-Responsive Peptoid-Peptide Hydrogels: An Advanced Long-Acting Injectable Drug Delivery System, Journal of the American Chemical Society (2024) 0002-7863.
DOI : https://doi.org/10.1021/jacs.4c03751
ILL Contact: Ralph Schweins