Quand les anticorps attaquent : décryptage des mystères moléculaires du système immunitaire

Au cours des dernières décennies, d'immenses progrès ont été accomplis dans le développement de nouvelles thérapies pour cibler des maladies difficiles à traiter. Les anticorps monoclonaux (mAbs) — des protéines conçues en laboratoire et inspirées par notre système immunitaire — ont marqué une étape essentielle dans ce contexte. Aujourd'hui, les mAbs sont devenus des agents thérapeutiques cruciaux dans la lutte contre un large éventail de pathologies, telles que certains cancers, les maladies auto-immunes ou les migraines chroniques.

Les mAbs sont des molécules en forme de Y: les deux bras du Y assurent la liaison spécifique avec leur cible (comme une cellule tumorale ou un virus), tandis que la base (le pied) est responsable de la communication avec le système immunitaire, par exemple pour interagir avec une cellule tueuse. Ces régions sont reliées par un lieur moléculaire (bras de liaison) flexible qui leur confère une grande souplesse.

Les mAbs thérapeutiques sont généralement administrés sous forme d'injections hautement concentrées. Ces concentrations élevées induisent une forte viscosité de la solution, ce qui peut interférer avec les mouvements moléculaires des mAbs et leur capacité à interagir avec leurs cibles. Comprendre ces interactions avec une précision moléculaire est une étape essentielle pour optimiser le développement des futures formulations de mAbs. C’est précisément l’objectif de l’étude menée par une équipe de chercheurs allemands, en collaboration avec les scientifiques de l'ILL.

“Nous voulions en apprendre le plus possible sur la manière dont les mAbs se déplacent dans des solutions hautement concentrées, ainsi que sur les mouvements internes qui les aident à trouver leur site de liaison cible”, expliquent Ralf Biehl et Andreas Stadler, deux des auteurs de l'étude récemment publiée dans la revue scientifique Communications Biology.

Les recherches de l'équipe ont été rendues possibles grâce à l'expertise de pointe de l'ILL en matière de neutrons, et notamment grâce à son instrumentation avancée pour la diffusion quasi-élastique des neutrons. “Des techniques telles que l'écho de spin neutronique nous permettent de détecter des échanges d'énergie extrêmement faibles entre les neutrons et un échantillon — dans ce cas, des solutions de mAbs — en surveillant les changements de spin des neutrons lors de leur interaction avec l'échantillon”, explique Orsolya Czakkel, responsable de l'instrument IN15, l'un des spectromètres à écho de spin neutronique de l'ILL. Cette méthode est donc particulièrement bien adaptée à l'étude de mouvements moléculaires subtils avec une résolution exceptionnellement élevée. »

Les scientifiques ont identifié deux types principaux de mouvements internes de l'anticorps : le mouvement de "recherche" et le mouvement d'attaque. Le premier décrit la manière dont les "bras" et la "base" de l'anticorps se préparent à localiser leur cible, tandis que le second représente l'approche effective du site de liaison. Fait intéressant : les mouvements d'attaque persistent même à des concentrations de mAbs très élevées, alors que les mouvements de recherche diminuent progressivement. C'est une excellente nouvelle, car cela signifie que leur fonctionnalité biologique reste intacte, même dans un environnement encombré à proximité d'une cellule tumorale ou de la paroi d'un virus.

Les résultats de l'équipe ont également révélé que le mouvement global de l'anticorps dépend fortement de la région du lieur flexible, qui agit comme un "ressort" moléculaire pilotant les mouvements d'attaque.

"Nos conclusions suggèrent qu'en optimisant la structure  des régions de liaison des anticorps thérapeutiques, il serait possible d'améliorer leur capacité à se fixer sur leurs cibles" expliquent les chercheurs. "Il s'agit d'une information cruciale dans le cadre de la recherche constante de traitements médicaux personnalisés et hautement ciblés."