Transport réussi : au cœur du comportement des molécules de médicaments dans de minuscules transporteurs

Les neutrons révèlent les mécanismes de diffusion moléculaire au cœur des hydrogels de libération de médicaments

Les biomédicaments : des thérapies puissantes, mais difficiles à administrer

Le développement de nouvelles thérapies progresse à un rythme remarquable. Ces dernières années, les biomédicaments (des thérapies issues du vivant utilisant des molécules larges et complexes comme les protéines ou les anticorps) ont émergé et sont de plus en plus utilisés contre une grande variété de pathologies, offrant un espoir à de nombreux patients atteints de maladies chroniques.

Ce groupe particulièrement polyvalent comprend, entre autres, les traitements à base de protéines. Ils se heurtent toutefois à un obstacle majeur : leur grande fragilité. Incapables de résister à l'acidité de l'estomac ou aux enzymes digestives, ils perdent toute efficacité s'ils sont ingérés sous forme de comprimés classiques.

L'injection constitue une alternative, mais elle comporte ses propres limites : elle entraîne fréquemment une augmentation rapide de la concentration du médicament dans la circulation sanguine, un effet secondaire indésirable de cette technique. Ces défis poussent ainsi la recherche à concevoir des systèmes d'administration capables de libérer le médicament de manière progressive et parfaitement contrôlée dans l'organisme.

Hydrogels : une solution prometteuse pour l'administration des biomédicaments

De nombreux systèmes de libération de médicaments ont été développés ces dernières années, reposant pour la plupart sur différents types de gels. À l'échelle moléculaire, ceux-ci s'organisent en de minuscules tamis, permettant ainsi une diffusion continue des particules de médicament dans l'environnement du vecteur.

Les hydrogels sont formés à partir de liquides par l'ajout de molécules plus volumineuses - appelées agents gélifiants - qui représentent généralement moins de 1 % de la masse totale, mais transforment néanmoins la solution liquide en un matériau semi-solide semblable à de la gelée. Le modèle géométrique est celui d'un réseau de « mailles » formé par ces molécules. Une très grande variété d'agents gélifiants fait actuellement l'objet de recherches en vue d'une utilisation potentielle dans les gels pharmaceutiques.

Jusqu'à présent, de nombreuses études sur les profils de libération des médicaments se sont concentrées sur le rapport de taille entre le médicament et la maille. Il est intéressant de noter qu'il est apparu que la taille de la maille n'est probablement pas le seul paramètre régissant la libération du médicament. Afin d'optimiser les profils de libération, il est donc crucial de comprendre, avec le plus de précision possible, les mouvements des molécules de médicament au sein des vecteurs ainsi que les interactions moléculaires qui influencent leur diffusion à l'intérieur et vers l'extérieur du transporteur.

Sonder le mouvement moléculaire grâce aux neutrons

Les échelles de temps et de longueur typiques requises pour ce type d'études peuvent être explorées à l'aide de diverses méthodes. L'une des techniques les plus précises est la diffusion quasi-élastique des neutrons (QENS), qui fournit des informations détaillées sur le mouvement des molécules individuelles de médicament, ainsi que sur leurs interactions avec le solvant et le vecteur de libération.

En s'appuyant sur la QENS, des chercheurs du monde universitaire et de l'industrie pharmaceutique - notamment d'AstraZeneca - ont étudié le comportement des molécules thérapeutiques à l'intérieur d'un vecteur hydrogel. En testant trois molécules bien connues de tailles différentes (l'ibuprofène, l'insuline et le lysozyme), l'équipe a pu obtenir un aperçu détaillé de leur comportement au sein du gel.

Étonnamment, toutes les molécules étudiées partagent une caractéristique commune : sur une échelle de temps extrêmement courte de quelques picosecondes (soit un millième de milliardième de seconde), leur mouvement a ralenti d'environ 30 % au sein des hydrogels. À de telles échelles de temps, un tel ralentissement est tout à fait inattendu.

Une explication possible de cette observation est que les molécules de médicament interagissent indirectement avec les fibres de l'hydrogel (par exemple, via des effets électrostatiques ou hydrodynamiques), ce qui freine leur course. Dans le cas des molécules plus volumineuses, les composants du vecteur peuvent également induire un effet dit d'« encombrement apparent », qui rapproche les molécules les unes des autres et réduit ainsi leur mobilité.

Du mouvement moléculaire à la libération du médicament : une réalité complexe

Lors d'expériences complémentaires visant à suivre la libération du médicament sur des échelles de temps très longues - environ 12 heures -, l'équipe n'a constaté aucun impact de la taille des mailles du vecteur sur la vitesse de libération au sein de ce système. Ce résultat démontre que des mécanismes divers et complexes, faisant intervenir à la fois le solvant, le soluté et le vecteur, sont à l'œuvre pour déterminer les profils de libération des médicaments.

Vers des systèmes d'administration de médicaments plus performants

Cette étude souligne l'importance des recherches à l'échelle moléculaire pour appréhender les mécanismes de libération prolongée des médicaments. Elle démontre également la capacité unique de la diffusion des neutrons à étudier directement le mouvement moléculaire sur les échelles de temps et de longueur appropriées. Ces résultats prouvent que le mouvement moléculaire observé à de très courtes échelles de temps ne se traduit pas directement par le même comportement de libération sur des échelles de temps plus longues.

« Ce travail touche à un niveau de compréhension très fondamental et illustre, en phase avec des études antérieures, que la diffusion du médicament est hautement spécifique : elle dépend non seulement du type de molécule thérapeutique, mais aussi du type d'hydrogel et d'agent gélifiant utilisés », souligne Riccardo Morbidini, dont la thèse de doctorat était précisément centrée sur cette étude.

De futures recherches permettront d'étendre cette compréhension à une plus grande variété de systèmes d'administration, afin de guider, à terme, la conception de thérapies plus efficaces.

Référence : R. Morbidini, R.M. Edkins, J. Carrascosa-Tejedor, O. Czakkel, B.I. Hanafy, D.R. Kalaria, T. Seydel, K. Edkins. Comparing microscopic and macroscopic diffusion in drug delivery: A study of small drug and protein dynamics in a supramolecular peptide hydrogel. Journal of Colloid And Interface Science (2026). https://doi.org/10.1016/j.jcis.2025.139633
Instruments ILL : IN16B and IN15

Contact ILL : Tilo Seydel
Institutions impliquées : AstraZeneca, University of Manchester, Unversity of Strathclyde